小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
为求仙药线索，一行人抵达统治岛屿的怪物"天仙"之居城。欲从岛屿生还，死囚与处刑人已不得不携手合作。与此同时，幕府以"山田浅卫门殊现"为首，下令增派人员登陆神仙乡。其中竟可见与画眉丸素有渊源的石隐众之身影。正当画眉丸等人欲尽快寻得仙药逃离孤岛之际，天仙们却拦住了他们的去路——围绕仙药的争夺，即将迎来"人类"与"天仙"的全面对决——！！
舞台是在某个国家的某个地区莫斯特城市。 在陈旧大楼的二楼有一家发行《月刊妄想科学》的小出版社。 《月刊妄想科学》是一本异想天开，报道“真是吓人一跳！”的事件、即使是科学家也会发出“要不行啦！”声音的超科学现象的科学杂志。 工作人员只有帅哥主编兼编辑的塔罗·J·铃木。再加上小学生助手吉罗·田中和狗狗三郎。 编辑部一直是空的，塔罗、吉罗和三郎都沉浸在同一栋大楼1F的咖啡馆《岩石（ROCK）》中。 有一天，科学家戈洛·佐藤前来咨询，由此开始了一个异想天开的故事……。
梅尔·布鲁克斯是个看抽象动画的老人。他不理解他们，所以他用奇怪的评论来质问，使他周围的人感到恼火。
