小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
拥有着强大力量的创世神杖被四大神之一的埃及神拉（李璐 配音）盗走。为了令宇宙免于被毁灭的悲惨命运，希腊神宙斯（藤新 配音）派出了自己的女儿雅典娜（山新 配音）追踪神杖的下落。 小金刚（皇贞季 配音）是自幼生长在孤儿院里的平凡少年，常年凭借着机灵的脑瓜靠着坑蒙拐骗赚钱度日，只为了有朝一日身患重病的青梅竹马小青（C小调 配音）能够康复。一次偶然中，小金刚得到了藏有创世神杖下落的藏宝图，随后遭到了雷神托尔（李姝洁 饰）的伏击，在争抢之中，藏宝图被破坏，就这样，小金刚成为了唯一一个知道创世神杖在哪里的凡人。就这样，小金刚、雅典娜、托尔，再加上一个来自东方的脱线河神（郝祥海 饰），一行四人踏上了寻找创世神杖的旅途。
在不远的未来，地球迎来了一位神秘的天外来客——帕莫，它是宇宙智慧文明希尔人的运输飞船，携带着6400万年前消失的恐龙重归地球。希尔人在将恐龙带到地球的同时，也给人类带来了先进的基因技术，人类由此进
热爱音乐的米格尔（安东尼·冈萨雷兹 Anthony Gonzalez 配音）不幸地出生在一个视音乐为洪水猛兽的大家庭之中，一家人只盼着米格尔快快长大，好继承家里传承了数代的制鞋产业。一年一度的亡灵节即将来临，每逢这一天，去世的亲人们的魂魄便可凭借着摆在祭坛上的照片返回现世和生者团圆。 在一场意外中，米格尔竟然穿越到了亡灵国度之中，在太阳升起之前，他必须得到一位亲人的祝福，否则就将会永远地留在这个世界里。米格尔决定去寻找已故的歌神德拉库斯（本杰明·布拉特 Benjamin Bratt 配音），因为他很有可能就是自己的祖父。途中，米格尔邂逅了落魄乐手埃克托（盖尔·加西亚·贝纳尔 Gael García Bernal 配音），也渐渐发现了德拉库斯隐藏已久的秘密。
