小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
斋森美世虽出身异能者名门，却不像妹妹有珍稀的“见鬼之才”，从小遭父亲蔑视，并饱受继母和妹妹欺凌。斋森家为了政策联姻，将美世许配给异能者久堂清霞。此人虽才能卓越却性格冷酷，已被多任未婚妻解除婚约，美世初到久堂家时更只得到清霞冷淡对待，但善良的美世渐渐打动了漠然的婚约者。
因一场以利益交换为目的的联姻，太玄楼刺客江元与九璇宗圣女韶月奉命成婚。两人在洞房夜发起暗杀，却发现彼此皆是不死之身。为了得到对方宗门的秘宝御妖铃、镇魔钟，两人从死敌转为表面夫妻，虚与委蛇。但两人尚不知道，对方也是家园被“虚无”所毁的外星遗民。这对宿命伴侣在戒备与试探中结成同盟，不仅要寻找遗失飞船化做的秘宝，更要对抗虎视眈眈的整个修仙界，在危机四伏中寻找击败“虚无”的希望。
梅尔·布鲁克斯是个看抽象动画的老人。他不理解他们，所以他用奇怪的评论来质问，使他周围的人感到恼火。
