小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
青井和哉（市来光弘 配音）是一个善良平凡的少年，姐姐青井和叶（能登麻美子 配音）的死却永远的改变了他将来的道路。袭击和叶的，是一种名叫“NOVA”的异次元体，为了替姐姐报仇，和哉进入了培养与异次元体战斗的战士的专门学校——杰尼提克斯学院。 在学院中，学员们被分为潘多拉与制御者两种类别，就这样，和哉结识了一群外表柔弱实力却异常强大的女孩子们。其中，被称为最强潘多拉的莎缇莱萨（能登麻美子 配音）最让和哉感到在意，在机缘巧合之下，和哉竟然和她结成了搭档。此外，还有外刚内柔的傲娇娘嘉涅沙（喜多村英梨 配音），神秘的西藏转学生拉娜林沁（花泽香菜 配音）等人。在战斗和学习的过程中，和哉下定决心，一定要揭开姐姐死亡的谜团。
故事发生在一处温馨但偏僻的田园小镇奥木染，双亲过世的少年春日野悠（桥本隆 配音）带着体弱多病的妹妹春日野穹（田口宏子 配音）千里迢迢的来到了这里，准备寄宿在祖父留下的房子中。虽然照顾妹妹的起居很辛苦，但悠还是拥有了一段难得愉快的时光。 在这里，悠遇见了幼年的玩伴天女目瑛（阪田佳代 配音），成熟温柔的姐姐依媛奈绪（猪口有佳 配音），认真可爱的大小姐渚一叶（小野凉子 配音）等热情亲切的朋友们，还有同班损友中里亮平（中国卓郎 配音）的插科打诨让他笑口常开。同时，一些模糊的回忆逐渐的浮上了心头，是和谁有过怎样的约定呢？面对着面前似曾相识的风景，悠的记忆开始苏醒。
