臭名远扬的圣手牧天侯突遭暗算，引发江湖震动。两位正直弟子郑东霆和祖悲秋(废柴兄弟)因此相识，为帮师弟祖悲秋找寻十年未见的妻子，也为找寻杀害师父的真凶，一个名捕头和一个富二代阴差阳错的组合共闯江湖，踏上千里送休书的冒险之旅。二人来到扬州洛家，却遭遇洛家灭门惨案并被误会为凶手，江湖称“中原双凶”。二人一个有武功不能用（郑东霆），一个有武功不会用（祖悲秋），师兄弟虽意图洗冤但江湖各派对其误会却不断加深，武林正道群起而攻之。历经漱玉楼大战，歙州夜战，聚义厅论战等险境，二人发现这是一个针对他们的大阴谋......郑东霆为维护江湖道义，在武林精英汇聚的洛阳论剑大会上，使出神剑满天星击败反派弓天影，郑东霆虽违背了不使用武功的承诺但获得江湖各派谅解。师兄弟二人论剑大会后，又踏上了西征天山，打败昆仑魔教督红花，为师父报仇的旅程......
正就读中学的少年迈尔斯（沙梅克·摩尔 Shameik Moore 配音）意外被一只遭受放射性污染的蜘蛛咬伤，随后身体发生奇特的变化。偶然机缘，他目睹了蜘蛛侠（克里斯·派恩 Chris Pine 配音）和犯罪头目金并（列维·施瑞博尔 Liev Schreiber 配音）的战斗。为了阻止金并利用时空对撞机扰乱宇宙，蜘蛛侠最终壮烈牺牲。可未过多久，来自平行宇宙的颓废的彼德·帕克（杰克·约翰逊 Jake M. Johnson 配音）出现在迈尔斯面前。为了阻止金并的阴谋，并帮助这个帕克返回自己的宇宙，他们闯入金并的老巢。在这一过程中，二人遭到章鱼博士和徘徊者的狙击。与此同时，来自其他宇宙的女蜘蛛侠、暗影蜘蛛侠、蜘猪侠、二次元蜘蛛妹相继出现。 他们合力与恶势力展开斗争……
