明嘉靖年间，朝廷被严党把持，内部朝政腐败，沿海倭寇横行，明朝危在旦夕。南京城内，南京总兵程肃之子程闻道天资聪慧、少年得志，本欲与青梅竹马的郡王府郡主李蓁蓁喜结良缘，然而，这一文一武两家的联姻，却引起了朝廷高官明德的恐惧。 于是，明德设计提拔程闻道的结拜弟兄高剑雄，并假传圣旨将程闻道一家灭门。心存愧疚的高剑雄放了程闻道一条生路，但两人从此结怨。重伤的闻道被少林僧人救回少林药局救治，一段关于“禅、武、医”的问道故事就此展开。
出生于“老九门”世家的吴邪（李易峰 饰），因身为考古学家的父母在某次保护国家文物行动时被国外盗墓团伙杀害，吴家为保护吴邪安全将他送去德国读书，因而吴邪对“考古”事业有着与生俱来的兴趣，在一次护宝过程中他偶然获得一张记载过古墓秘密的战国帛书，为赶在不明势力之前解开帛书秘密，保护古墓中文物不受侵害。按照帛书的指引吴邪跟随三叔吴三省（张智尧 饰）、潘子（魏巍 饰）以及神秘小哥张起灵（杨洋 饰）来到鲁殇王墓探究七星鲁王宫的秘密。 在古墓中吴邪结识了前来探秘的王胖子（刘天佐 饰）并救下身份不明的阿宁（唐嫣 饰），经过惊现刺激匪夷所思的事件之后，众人又发现了更多未解的谜团。吴邪等人在和不明势力斗智斗勇的同时又踏上了新的探秘之旅……
《铁齿铜牙纪晓岚3》由“好女争锋”、“假作真来真亦假”、“江湖江湖”、“辨奸计”和“胭脂红”五个单元故事组成。故事由神秘的江南女子陆琳琅（张庭饰）的出现而变得一波不平一波又起。陆姑娘深受乾隆（张铁林饰）宠爱，暂住纪晓岚（张国立饰）府上。然而和珅（王刚饰）早知陆姑娘身世， 为斩草除根，多番设计陷害陆姑娘。幸得纪晓岚解救，并一洗陆家冤情。然而这三个老男人却都陷入了儿女情长的重重矛盾中，本不平静的京城更是风波不断。 由“铁三角”张铁林、张国立、王刚主演的系列电视剧《铁齿铜牙纪晓岚》，至2009年已发行四部。作为该系列电视剧的第三部，本剧集不仅由这三位老戏骨继续联袂演绎，更在人物关系的设定上，邀请台湾笑星张庭出演神秘女子陆琳琅，为本剧增色不少。
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