在火星发现的神秘箱子――“潘多拉魔盒”打开的瞬间，巨大的墙壁突然出现！故事由此开始。被称为“天空之墙”的墙壁把日本列岛分割为三部分，并由此诞生了各自的首都「东都」「西都」「北都」。 其中在“东都”有被称为Smash的未确认生命体出现并暗中把人类逼入绝境。挡在Smash面前而出现的，是一位青年，其腰上戴着腰带、 手上握着不可思议的瓶子 。「变身！」―― 青年天才物理学者变身为假面骑士Build，阻挡在Smash的面前！
住之江圭太是个临近高中升学考试的初中三年级男生。他在小时候由于父亲再婚，而和可爱的双胞胎姐妹·亚香和理香成为了姐弟。尽管没有血缘关系，三人也关系和睦地一同成长，但不知从何时开始，亚香和理香却似乎对圭太产生了恋情。看似是个认真的人、实际上是闷骚类型的亚香，以及虽然说话很冷淡、内在却很积极的理香。被两人所逼近的圭太，陷入了并非是由于应考学习所导致的、另一种意义上的困境。
世界上自古流传的两条头带,"一番"和"二番",佩带一番者有如神,唯一能向其发出挑战的就是二番佩带者,但全世界的人都可以向二番发起挑战. 少年阿非目睹了曾经作为一番的父亲被来挑战的二番"正义"斩首,从此,背负着杀父之仇走上了挑战一番的道路.
在对“喰种”进行驱逐、研究的“CCG”，曾经率领“Quinx”小组的喰种搜查官“佐佐木琲世”。他正是行踪不明的眼罩喰种“金木研”。 另一方面，在成立了新体制的“CCG”，以旧多二福为中心，不安定的行动终于表面化…… 与“金木研”有关的故事，终于迈向最终章——。
