陈大虾（林文龙 饰）从小就是去了父母，是无依无靠的孤儿，以卖糖水为业，勉强能够糊口。某日，陈大虾偶然遇见了名为季巧儿（郭可盈 饰）的富家千金小姐，美丽端庄的季巧儿吸引了陈大虾的注意，使他坠入情网，然而，陈大虾深知他们两人几乎是两个世界的人，不会有任何交集，于是选择将这份感情埋藏在心底。 一次偶然中，陈大虾意外获得了十颗神秘的晶石，而季巧儿又在误打误撞之中吞下了它们，令两人没有想到的是，尚未出阁的季巧儿竟然怀孕了，闹得季家上下鸡犬不宁。十个月后，季巧儿竟然诞下了十个孩子，令陈大虾深感不妙，然而，陈大虾还是不离不弃的陪伴在母子十一人的身旁。
明朝严世藩（罗乐林）为排除异己杨继盛，遂派出豢养的杀手“十三死肖”往杨家斩草除根。杨家乃武林世家，十二死肖接连失手，藩最后唯有派出最厉害的第十三死肖“人”（钱小豪）执行任务。适盛之子云清（张兆辉）有事要赴武当，杨家无人能敌“人”之武功，惨遭灭门。当“人”手刃身怀六甲的杨家媳妇时，天刚正亮，就在此刻“人”发生极大变化！原来“人”只能于夜间杀人，天亮便复现人性。“人”在日出那瞬间杀人，良心发现痛不欲生，决背叛藩流浪江湖。藩恐“人”成后患，下令余下死肖追杀之。“人”幸得清仗义相助，得以歼灭所有死肖，清更不记旧仇助“人”解除毒咒回复常态。“人”为报答清，决以死赎前罪……
《铁齿铜牙纪晓岚3》由“好女争锋”、“假作真来真亦假”、“江湖江湖”、“辨奸计”和“胭脂红”五个单元故事组成。故事由神秘的江南女子陆琳琅（张庭饰）的出现而变得一波不平一波又起。陆姑娘深受乾隆（张铁林饰）宠爱，暂住纪晓岚（张国立饰）府上。然而和珅（王刚饰）早知陆姑娘身世， 为斩草除根，多番设计陷害陆姑娘。幸得纪晓岚解救，并一洗陆家冤情。然而这三个老男人却都陷入了儿女情长的重重矛盾中，本不平静的京城更是风波不断。 由“铁三角”张铁林、张国立、王刚主演的系列电视剧《铁齿铜牙纪晓岚》，至2009年已发行四部。作为该系列电视剧的第三部，本剧集不仅由这三位老戏骨继续联袂演绎，更在人物关系的设定上，邀请台湾笑星张庭出演神秘女子陆琳琅，为本剧增色不少。
