这是一个魔物和人类共存的世界，长久以来，魔物们都隐藏在黑暗中不被人类知晓，然而，“种族间交流法案”的颁布和实施让这个初看有些可怕但实际上人畜无害的种族走出了幕后，走入了人类社会。 来留主公人（间岛淳司 配音）是一个性格温吞没有坏心眼的平凡男子，法案的颁布彻底改变了他平淡的生活。活泼开朗大大咧咧的半蛇人米亚（雨宫天 配音）、个性呆萌整日里迷迷糊糊的鹰身人帕皮（小泽亚李 配音）、高贵典雅重情重义的人马珊卓雷雅（相川奈都姬 配音）、存在感微弱有着双重性格的史莱姆族丝（野村真悠华 配音），这些可爱的人魔娘们接二连三的光临来留的家中，充满了欢笑的同居生活就此拉开序幕。
小新今年5岁了，不要以为他是那种懵懂无知的小孩，他其实人小鬼大，喜欢漂亮的姐姐，收养了一条棉花糖一样的流浪狗——小白，还经常讲些无厘头的黄色笑话。小新的妈妈美伢是一个全职主妇，粗心而又有点神经质的她经常被小新捉弄得七窍生烟，爸爸野原亦经常被这两母子搞得晕头转向。 《蜡笔小新》的作者以一个5岁小童的眼光，40岁的成年人的心态去观察这个大千世界，看到了许多光怪陆离的景象，小新一家的幽默故事亦由此产生。
