新的鬼脸杀手出现在Sidney Prescott（内芙·坎贝尔 饰）过着新生活的宁静小镇，她心底里最恐惧的事已在现实生活中发生，因为她的女儿（伊莎贝尔·梅 饰）成为了鬼脸杀手下一个目标。为了保护家人，Sidney必须再次面对她过去的恐怖经历，彻底结束无止境的血腥杀戮。
民国年间，马文才、张小猴师徒混迹南方做一些冒充高人的骗人勾当，意外卷入一场凶杀案，被误当做杀人凶手。为解除嫌疑二人不得不留在此地揪出真凶。接二连三的怪事儿似乎证实了之前不详的传闻，张小猴发现近日的种种遭遇竟和一个困扰自己多年的梦境有关。
杀人越货的罪犯连续神秘死亡，人们将替天行道惩治恶人的基拉奉为救世主，警方对之束手无策。专门解决奇诡事件的天才少年L推断，基拉有97%的可能性身在日本，于是他离开洛杉矶飞赴日本。临行之前，L心中浮起淡淡的预感——自己可能再也回不来了。L与基拉——夜神月的展开了正面交锋。这时，泰国的一个小村庄被人从大地上抹去了痕迹。L并不知道有一桩足以毁灭世界的重大阴谋正在酝酿之中。L以自己的生命为代价设下陷阱准备一举击溃夜神月。不料，多年的搭档老渡意外身亡。L决定在自己最后的23天中解决老渡所留下的任务。直升机送来了一箱给老渡的礼物，里面竟是一个男孩——他是遭灭顶之灾的泰国小村的唯一幸存者。L从男孩随身携带的磁碟资料中得知，该事件与恐怖的杀人病毒有关。此时，少女真希带着父亲的遗物来找老渡，她也是这场阴谋的受害者。追踪而来的杀手已然赶到，L带着两个孩子开始了逃亡。还剩下6天，一向不擅长户外活动又失去了左膀右臂的L能否脱离危机？能否消灭人类制造可怕的死神？
