1945年抗战胜利前夕，侵华日军第七三一部队在哈尔滨平房区以“给水防疫”为名，秘密进行惨无人道的细菌战研究，大肆抓捕平民进行活体实验，妄图以此扭转败局。小贩王永章（姜武 饰）等人被强行抓入“特设监狱”，日军以“配合健康检查与防疫研究即可换取自由”的虚伪承诺，欺骗他们遭受冻伤实验、毒气实验、活体解剖等极端折磨……影片通过平民视角揭露日军反人类暴行，展现绝境下国人不屈的反抗精神，旨在让世人铭记历史，勿忘国耻，捍卫和平。
故事设定在1986年，即《招魂3》的五年后。沃伦夫妇因艾德在第三部中经历恶灵事件而突发心脏病，已正式退休，不再从事驱魔工作。他们仍会到大学巡回演讲，但连这类机会也在逐渐减少。一些事件最终还是让他们重返战场。这次的核心案件，是沃伦夫妇生涯中最著名的一起事件之一：斯莫尔家族闹鬼案。据“新英格兰通灵研究协会”（由艾德与洛琳的现实中的女儿朱迪和女婿托尼·斯佩拉负责运营）称，1970年代，珍妮特与杰克·斯莫尔搬入宾夕法尼亚州西皮特斯顿查斯街上的一套复式住宅。随后数年，包括他们的女儿与杰克的父母在内的家人纷纷声称经历了超自然现象，从怪味、怪声到鬼魂骚扰等。
龙套演员李大志穷困潦倒，制造自杀以骗取保险，“中环第一插手”段水流在执行任务时意外触碰到机关摔成重伤并失忆，李大志欺骗失忆的段水流。之后，大志不得不接手来自黑道的委托。失忆的段水流营救了酒吧歌手美琪，并在美琪的鼓励下从龙套演员做起。一次去见美琪哥哥，看电影《英雄本色》时忽然记忆恢复，情急混乱中段水流转身离开。李大志伪装成保安找到摆渡人询问黑钱资金事宜，坤哥在监听器中听到，得知大志的背叛，气愤赶往。最后在段水流的设计策划下，李大志和摆渡人离开了所在的城市，黑恶势力一伙被一网打尽，段水流选择了自首，美琪一个人在等待着亲人和爱人的消息。两年以后美琪也做起了演员，李大志重返A市。
