上元佳节，宁远公主在夜宴上离奇身亡，内谒局李佩仪（白鹿 饰）和太史局太史丞萧怀瑾（王星越 饰）奉命调查。李佩仪武力顶尖又善洞悉人心，面冷心善一心索骥真相，查案对她来说不只是探究真相，更是与凶手的智斗和较量。在和思维缜密萧怀瑾的默契配合下，抽丝剥茧，通过跋扈的权贵之女和身负秘密的金吾卫羽林郎将，最终探明真相找出真凶。随后一系列错综复杂的发生在大唐内廷中的宫闱秘史、诡异奇案接踵而至：“壁上花”、“血色天资”、“吉时秘闻”、“七星错”等一桩桩牵扯出后宫各类女子命运的案件中，李萧二人探索大唐奇景，感受人间奇情，并在破案过程中，逐渐查清了十五年前李家灭门案背后的真相，最终揭露出幕后黑手的阴谋。李佩仪不仅为父亲洗脱冤屈，还在追寻真相的过程中，收获了并肩作伴的伙伴，得到了救赎。
以戏说的角度，讲述了康熙年间，由于长年黄河泛滥，康熙帝（张国立 饰）为了体恤民情，亲自下江南考察，由此引出了一出出颇为传奇的故事。第一部由《犁头记》、《铜鼎记》、《八宝粥记》、《紫砂记》这四个故事构成。 《犁头记》：五莲县县令罗世长私分库中税粮一事引起了康熙的重视，而这起事件背后则是灾民不断，忠臣隐瞒不报的事实，于是康熙帝决定自己亲自出马；《铜鼎记》：一次意外，康熙帝撞上了偷铜鼎瓶的小太监，小太监居然咬舌自杀，这背后的蹊跷牵扯出一个庞大的关系链，让康熙帝大感吃惊；《八宝粥记》：康熙帝微服出巡来到了苏州，发现一家粥店的老板把牌匾换了，“粥”字中间少了“米”这个字。康熙帝知道了苏州并不太平，为了调查此事，康熙帝买下了粥店，亲自当起了老板；《紫砂记》：外国大臣南怀仁不小心把一个紫砂壶打破了，意外看到了紫砂壶碎片上刻有几行文字，而这几行文字内含有冤情……
《铁齿铜牙纪晓岚4》由“小月归来”、“拉大旗做虎皮”、“笔谈奇案”、“人在草木中”和“忠义祠”五个单元故事组成。围绕秉公执法的睿智才子纪晓岚（张国立饰）、打造“康乾盛世”的一代君主乾隆（张铁林饰）和唯利是图、贪赃枉法的和珅（王刚饰），君臣三人再次上演一幕幕令人忍俊不禁却发人深省的人间悲喜剧。 由“铁三角”张铁林、张国立、王刚主演的系列电视剧《铁齿铜牙纪晓岚》，至2009年已发行四部。作为该系列电视剧的第四部，本剧集不仅有剧中扮演杜小月的袁立回归，还有香港女星杨千嬅、著名笑星闫妮和著名节目主持人刘仪伟等众多影视剧明星亲情加盟。
