主人公吴邪（侯明昊 饰）身为老九门吴家后人，从机关重重的战国墓“七星鲁王宫”九死一生逃出生天后，回到家中发现三叔吴三省（姚橹 饰）失踪，还牵扯出十几年前的一桩考古队谜案。吴邪接到神秘的阿宁来信，为找到三叔，他前去西沙明代沉船葬海底墓寻找线索，遇到自七星鲁王宫分别的王胖子（张博宇 饰），还发现神秘古物蛇眉铜鱼，以及失忆的张起灵（成毅 饰），而小哥来到西沙海底墓似乎还另有原因。在潜入神秘的明代船墓过程，遭遇海猴子、禁婆等怪物的攻击，最终突破奇门遁甲的层层机关返回陆地。然而蛇眉铜鱼、六角铜铃的线索又将他们指引到秦岭，去探寻巨大青铜树的秘密。
时宜（白鹿饰）是一名配音演员，用自己的声音塑造了无数生动可爱的荧幕形象。一次偶然中，她在机场邂逅了名为周生辰（任嘉伦饰）的化学教授，两人一见如故相谈甚欢，彼此之间的距离很快就亲密起来。周生辰出生在一个紫砂世家，如今已经开始走向没落，为了挽救家族产业，他决定放弃自己的梦想，继承家里的紫砂工厂。周生辰拒绝了母亲给自己安排的结婚对象，向时宜求婚了。周生辰的选择给他的人生带来了巨大的变化，他的经营理念和长辈们的大相径庭，两代人之间产生了巨大的分歧。在周生辰最困难的时候，时宜一直不离不弃的陪伴着他鼓励着他，可就在一切开始渐渐好转时，时宜却因为救周生辰，而身受重伤，陷入了昏迷之中。
况天佑（尹天照 饰）带着“儿子”况复生（张国权 饰）和常人一样生活在现代的香港闹市，少有人知他们的真实身份其实是吸血鬼，六十年前同时被僵尸王将臣（任达华 饰）所咬，因此不老不死，以父子相称相依为命，只靠从医院偷血维生。他们与住在同一栋大楼的邻居王珍珍（杨恭如 饰）和马小玲（万绮雯 饰）成为好友，也了解到马小玲其实是驱魔龙族传人，身负家族诅咒，不能为男人落泪，因此无法谈恋爱。相处中，王珍珍逐渐爱上天佑，马小玲也奋力撮合二人，天佑不忍伤害善良的珍珍，但内心知道自己和马小玲彼此吸引。珍珍的一个炽热追求者出现在他们的生活，他叫山本一夫（陈启泰），但真实身份是天佑六十年前同时变成僵尸的宿敌，似乎属于两个年代、两代人的事情发生在同一批人身上，况天佑的身份秘密也被揭开，马小玲需要和他联手御敌。
《铁齿铜牙纪晓岚2》由“科场奇案”、“书魂”、“元宝迷踪”、“都院内外”和“情债风流”五个单元故事组成。本剧集中纪晓岚（张国立饰）与和珅（王刚饰）之间的对抗愈演愈烈。“科场奇案”中和珅虚以招贤纳士为名，实则聚敛钱财，纪晓岚怒揭科场弊病。“书魂”中乾隆（张铁林饰）准备修订《四库全书》，命纪晓岚为总纂官，招来和珅妒忌，暗插颜如玉（马伊琍饰）在其身边，伺机报复。“元宝迷踪”围绕齐家私吞国库银两展开。“都院内外”的正邪之争，及“情债风流”的英雄难过美人关更是看点不断。由“铁三角”张铁林、张国立、王刚主演的系列电视剧《铁齿铜牙纪晓岚》，至2009年已发行四部。
