新興毒品「粉精靈」流竄市面，臥底潘奕風（馬貫東 飾）潛伏多年，終令真正製毒師一權世豪（杜燕歌 飾）被拘捕。但世豪金蟬脫殼獲得輕判！奕風為提防世豪出獄後會讓「粉精靈」再度肆虐，請求上司批准他組織臥底小組，調查向世豪提供原材料的上線，圖能將整條黑暗製毒鍊連根拔起。 奕風找來三名各擅勝場的臥底嬌娃一「女版福爾摩斯」沈佳琪（張曦雯 飾）、「細心敏銳武術通」江妙姿（陳瀅 飾）、「百孌行走數據庫」童小茹（羅毓儀飾），以美貌設陷阱、以感性作利刃、以智慧當盔甲，接近目標人物一表面上是慈善商家劉彪（關禮傑 飾）和卡邦妮（邵美琪 飾）夫婦，及其背後的四聯商會。四聯商會勢力龐大，滴水不漏，唯一突破點便是劉氏夫婦的女兒劉寶儀（鍾柔美 飾）。 奕風此次任務雖然獲得直屬上司禤步青（黃子雄 飾）鼎力支持，卻被鄰組警司郭宗南（黃子恆 飾）懷疑他在任臥底期間，早已變節。奕風挺著腹背受敵的壓力，卻諱莫如深的推動著三名女臥底進行各種危機重重的行動，原來奕風懷著一個自私的目的，想借這次任務，想為受涉而喪命的女友討回公道。
主人公吴邪（侯明昊 饰）身为老九门吴家后人，从机关重重的战国墓“七星鲁王宫”九死一生逃出生天后，回到家中发现三叔吴三省（姚橹 饰）失踪，还牵扯出十几年前的一桩考古队谜案。吴邪接到神秘的阿宁来信，为找到三叔，他前去西沙明代沉船葬海底墓寻找线索，遇到自七星鲁王宫分别的王胖子（张博宇 饰），还发现神秘古物蛇眉铜鱼，以及失忆的张起灵（成毅 饰），而小哥来到西沙海底墓似乎还另有原因。在潜入神秘的明代船墓过程，遭遇海猴子、禁婆等怪物的攻击，最终突破奇门遁甲的层层机关返回陆地。然而蛇眉铜鱼、六角铜铃的线索又将他们指引到秦岭，去探寻巨大青铜树的秘密。
《铁齿铜牙纪晓岚2》由“科场奇案”、“书魂”、“元宝迷踪”、“都院内外”和“情债风流”五个单元故事组成。本剧集中纪晓岚（张国立饰）与和珅（王刚饰）之间的对抗愈演愈烈。“科场奇案”中和珅虚以招贤纳士为名，实则聚敛钱财，纪晓岚怒揭科场弊病。“书魂”中乾隆（张铁林饰）准备修订《四库全书》，命纪晓岚为总纂官，招来和珅妒忌，暗插颜如玉（马伊琍饰）在其身边，伺机报复。“元宝迷踪”围绕齐家私吞国库银两展开。“都院内外”的正邪之争，及“情债风流”的英雄难过美人关更是看点不断。由“铁三角”张铁林、张国立、王刚主演的系列电视剧《铁齿铜牙纪晓岚》，至2009年已发行四部。
