从人类的思想和感情诞生的「e-脉冲」,被作为AI辅助装置「辅助蛋」的能量源被运用。 在社会获得显著发展的背后,恐怖的怪物出现了。 吞食e-脉冲进化的生命体「数码兽」。
自那之后已经过去了5年。Amazon几乎被驱除,世界趋于和平。但是被Amazon细胞感染的普通人Amazon化的现象在持续发生扩大,为此政府组成了新组织4C,秘密驱除Amazon化的人类。 其中,幼年时期被Amazon养大的少年·千翼变身假面骑士Amazon Neo与Amazon战斗。但在被生来的吃人冲动所驱使的他的面前出现的是,变身为乌鸦Amazon并作为生物兵器战斗的少女·优。对于这样的优,他第一次没有产生“想吃”的想,并被她吸引着。而优的真面目是被Amazon化的父亲杀死后,作为Sigma型而复活的Amazon。
衰仔高三生路明非,突然收到了一封来自卡塞尔学院的邀请信,这一件天上掉馅饼的大好事砸得他有一些不知所措,经历了一系列事件后,路明非决定面对未知,加入卡塞尔,谁知竟被告知,卡塞尔的学习之旅是为了——屠龙。学院“自由一日”和“3E”考试等等不同寻常的事件让他不得不相信自己真的加入了一个目标是屠龙的神秘组织,随后去往青铜城的行动也让他直面了自己已然到来的、不平凡且残酷的人生……
由于两位假面骑士的活跃,邪恶组织·杰鲁修卡被消灭,但是首领又创建了新组织·毒蝎帮(又译“迪斯特龙”)。本乡猛的学弟·风见志郎偶然目击毒蝎帮的行动,而受到该邪恶组织的追杀,之后父母以及妹妹都被毒蝎帮的怪人所杀。志郎为了向毒蝎帮军复仇而要求1号和2号替他改造,但二人知道改造人的悲哀,而拒绝了他。后来1号和2号落入了毒蝎帮的陷阱而陷入危机,志郎舍命相救,被机关所伤而奄奄一息,为了救他一命,1号、2号不得不将他改造成改造人·假面骑士V3。