“上界之路，千难万险；破灭神国，踏平寰宇。千锤百炼，终将成神！” 罗征为复活挚爱宁雨蝶，踏上前无古人的逆天之路！天羽秘境与天穹生隙反目，却于神弃塔下并肩相守。爱恨难明，红颜淬骨；百炼封神，顺逆由己。飞升上界的罗征，势要挣脱天命枷锁，终成寰宇唯一天命人……然而，天命之外的死劫正悄然降临！
因兴趣而开始做英雄的男人，埼玉。他通过3年的特训获得了无敌的力量，成为仅凭一击就能打倒任何敌人的英雄。他和偶然成为自己弟子的杰诺斯一起，开始在英雄协会正式展开英雄活动。在怪人发生率异常上升的同时，英雄协会想到大预言家皱巴巴婆婆留下的“地球完蛋了”的灾害的可能性，并准备开始研究对策。此时，对怪人感到憧憬的饿狼出现了。
正就读中学的少年迈尔斯（沙梅克·摩尔 Shameik Moore 配音）意外被一只遭受放射性污染的蜘蛛咬伤，随后身体发生奇特的变化。偶然机缘，他目睹了蜘蛛侠（克里斯·派恩 Chris Pine 配音）和犯罪头目金并（列维·施瑞博尔 Liev Schreiber 配音）的战斗。为了阻止金并利用时空对撞机扰乱宇宙，蜘蛛侠最终壮烈牺牲。可未过多久，来自平行宇宙的颓废的彼德·帕克（杰克·约翰逊 Jake M. Johnson 配音）出现在迈尔斯面前。为了阻止金并的阴谋，并帮助这个帕克返回自己的宇宙，他们闯入金并的老巢。在这一过程中，二人遭到章鱼博士和徘徊者的狙击。与此同时，来自其他宇宙的女蜘蛛侠、暗影蜘蛛侠、蜘猪侠、二次元蜘蛛妹相继出现。 他们合力与恶势力展开斗争……
