四大宗门之首的玄灵宗，多年来第一次来临水城选拔弟子，方秦两家围绕这一个将决定二者命运的契机，展开明争暗斗。最终，秦南依靠潜心修炼、绝佳天资以及奇遇所得的战神之魂，在使者萧轻雪的公正判罚下，成功扭转颓势战胜方家。进入宗门后，秦南因卷入萧轻雪被逼婚一事，惹来宗主之子欧阳君的仇视。为了不断变强，报答萧轻雪的知遇之恩，秦南屡破强敌，连夺万象大比、外门大比第一、与四大宗门天才共闯武缘阁，并获得搅动大陆的惊天秘密，与冷锋约战生死殿、破北海家围困临水城之难，探索九字真言塔，誓与宗门恶势力战斗到底。
为求仙药线索，一行人抵达统治岛屿的怪物"天仙"之居城。欲从岛屿生还，死囚与处刑人已不得不携手合作。与此同时，幕府以"山田浅卫门殊现"为首，下令增派人员登陆神仙乡。其中竟可见与画眉丸素有渊源的石隐众之身影。正当画眉丸等人欲尽快寻得仙药逃离孤岛之际，天仙们却拦住了他们的去路——围绕仙药的争夺，即将迎来"人类"与"天仙"的全面对决——！！
美术馆仓库内的一副石棺因为意外而打开，被封印了800年的Greeed因此而复活。复活后的Greeed力量并不完全，所以他们以组成身体的硬币制造出“Yummy”。Yummy通过吸食人类欲望而成长，同时体内的硬币也会增加。Greeed以此收集硬币。 偶然卷入复活事件的无理想、无欲望青年火野映司，因为自身的正义感而与Yummy战斗。而五个Greeed之一的Ankh，因为硬币的不足而导致除右手外都不能变身。Ankh看中了映司单纯的性格，于是把OOO Driver交给映司，让映司变身为假面骑士OOO消灭Yummy，自己从中获得硬币。 假面骑士OOO的战斗到底会如何？Ankh能否重新获得身体？同时，与Greeed有莫大关系的“鸿上基金会”的目的又是什么？ 带着众多谜团，假面骑士OOO的故事开始了……
