露芜衣是神秘组织无相月最小的九尾狐，性格活泼，狡黠。在寻找大妖小唯的任务中，她潜入了洛安韦府，然而她发现自称为小唯而来的不止她，还有以妖身画皮为法师，身负血海深仇的武拾光，与她同来的姐姐，面似春水心有足谋，同为九尾狐的雾妄言，以及看似天真，却身份存疑的侍鳞宗法师寄灵 。 在找寻真相的过程中，众人既有试探也有合作。他们都是为了小唯身上的龙神之力而来，但他们背后的目的却各不相同，有人想要守护，有人为了杀戮。 在一次次对于龙神之力的争夺中，他们成为了朋友，恋人，但也发现了彼此之间横亘着无法消弭的阻碍。为了消灭造成这阻碍的源头——万妖之首九婴，守护人间的和平，四人不得不在爱情、友情甚至是生命面前做出艰难的抉择和割舍，一次次努力地改变命运的流向。 画皮之下，是人性的善恶交锋，是命运的无常捉弄，更是对真爱与救赎的永恒追问。
民国初年，徐警长（张国强 饰）因一桩案件与洋行的景氏（蒋志光 饰）结下不解之缘，并各获赠一幅油画用作纪念当日破案有功。多年后徐警长的后人依旧以投身警界为荣，人称犀利妹的徐小丽（杨怡 饰）便是警队的一名干将。加入重案组之后的徐小丽跟随上司卢天恒（马国明 饰）侦破一件又一件 棘手的案件，从旁一直用专业物理学知识辅佐他们的是卢天恒的校友，同时也是大学的副教授、景氏后人景博（林峰 饰）。 出生寒微的徐小丽对景博的佩服逐渐变成爱慕，景博也对关心照顾自己的徐小丽日渐倾心。但因两家家世悬殊，父母的阻拦让景博决定放弃这一段感情。另一边，花花公子卢天恒与密友敏嘉（廖碧儿 饰）一直维持着亦是朋友亦是恋人的暧昧关系。却不料敏嘉突然有了爱人，并想与之结婚。令人焦灼的案件层出不穷，这两对年轻人的爱情又将如何继续……
段天涯（李亚鹏 饰），归海一刀（霍建华 饰），上官海棠（叶璇 饰），成是非（郭晋安 饰）是护龙山庄的四大密探，各自有着江湖众人无法匹及的绝技，效命于神侯朱无视（刘松仁 饰）。此时因正德皇帝(邓超 饰)痴傻，政局混乱，东厂趁乱把持朝政，迫害忠良。权倾朝野的东厂太监总管曹正淳(李建义 饰)更是仗势欺人，处处与护龙山庄为敌。正在四人深陷于儿女情长和身世经历之时，当前形势急剧恶化，一件又一件命案直指护龙山庄，无形的阴谋笼罩着护龙山庄，神侯更是因为被奸人诬陷锒铛入狱。而神侯此时趁机设局假死，在四大密探联手合作下将曹正淳一伙连根除去。原本以为阴谋就此结束的四人此时却发现，原来皇帝的痴傻实为伪装，而身边最大的阴谋家正是养育他们长大，却窥探皇位二十多年的神侯！
