“长亭外，古道边，芳草碧连天”。一曲送别，掀起多少逆旅之人的愁绪。也不觉令人想起那个书写了一生传奇的人：李叔同。 李叔同出生在光绪年间的天津官宦世家，自幼养尊处优，饱读诗书，风流倜傥，琴棋书画、诗词歌赋样样精通，与柳亚子、夏丏尊、吴昌硕、丰子恺等名流交游，亦曾有过刻骨铭心的爱情。
新年已至，欢乐颂22楼每个人的新问题也接踵而来：安迪（刘涛饰）因包奕凡（杨烁饰）迎来情感的新可能，却也面临来自身世及包家内部带来的新困扰；樊胜美（蒋欣饰）尝试起步新生活，却仍难脱离家庭泥淖，对王柏川（张陆饰）处处依赖事事紧逼；曲筱绡（王子文饰）与赵医生（王凯饰）差距仍存 ，分和不断，曲家看似稳定的家庭关系实则危机四伏；邱莹莹（杨紫饰）对应勤（吴昊宸饰）一片痴情，情感经历却令应勤无法接受；关雎尔（乔欣饰）邂逅摇滚青年谢童（邓伦饰）坠入爱河，却遭到父母的激烈反对。
心医叶平安（刘诗诗 饰）为一桩旧案寻至圣都，因擅用心计，被人视作“巫女”，人人避之不及。大理寺丞元少城（窦骁 饰）出身邙沟贱民区，他冷峻狠戾，时刻抓住机会向上爬。此时，圣都突发命案，一朝廷命官惨死家中。叶平安曾为其治疗失眠顽疾，且正好出现在命案现场，因此被视作杀人凶手。元少城看出此案蹊跷，但仍将叶平安置于死地，以作自己晋阶的“投名状”。可任谁也想不到，叶平安早已在她的复仇之路上，下出了布局的第一颗棋。
昔日同窗张海潮和黎东升出国读博深造，在众多从业者卓越技术和创新思想影响下，张、黎两人决定共同创业。而拥有雄厚资源的行业新贵黄仲恺，通过一番努力，却说服海潮与他创业。这让黎东升倍感背叛，与海潮分道扬镳，自立门户，玩转资本，却在成功前夕瞬间跌落谷底。勇敢追爱的黄林希跟随张海潮到美读研，却因他转投黄仲恺放弃追逐，又在海潮低谷时豁出性命帮他渡过难关。这让与东升几经分合的欧阳子夏，感慨万分。为响应祖国号召，众人放弃了国外高薪，选择回国重新开辟新天地。历经波折，初见成果，但海潮和东升却再次因理念不合而分开，选择各自为战。原本携手同行的海潮和林希，在一次公司突发变故中，两人关系降到冰点。面对资本的围追堵截，自主创新发展受限，如何破解被动局势？而海潮、东升是否会再度联手创造奇迹？海潮、林希能否破冰？众人又将如何抉择......
