故事设定在1986年，即《招魂3》的五年后。沃伦夫妇因艾德在第三部中经历恶灵事件而突发心脏病，已正式退休，不再从事驱魔工作。他们仍会到大学巡回演讲，但连这类机会也在逐渐减少。一些事件最终还是让他们重返战场。这次的核心案件，是沃伦夫妇生涯中最著名的一起事件之一：斯莫尔家族闹鬼案。据“新英格兰通灵研究协会”（由艾德与洛琳的现实中的女儿朱迪和女婿托尼·斯佩拉负责运营）称，1970年代，珍妮特与杰克·斯莫尔搬入宾夕法尼亚州西皮特斯顿查斯街上的一套复式住宅。随后数年，包括他们的女儿与杰克的父母在内的家人纷纷声称经历了超自然现象，从怪味、怪声到鬼魂骚扰等。
南宋是一个人妖难分的时期，法海和尚（赵文卓 饰）到处收服妖精，也扰乱了在西湖底修炼的白青二蛇。青（张曼玉 饰）曾获白（王祖贤 饰）相救，二者便以姐妹相称。姐妹俩受惑佯装成人生活在民间，白更嫁于老实书生许仙，青也同时看上了许仙，便常常以媚态勾引许仙，无奈许仙只深爱白一个。白开设了药店，以为可以自此过上安定的生活，可许仙却受不了青的百般挑逗，更发现了青白二蛇的真实身份，可他却不舍得离开家中的天姿国色。法海得知了青白二蛇的下落，更抓走了许仙。原来白为了爱情放弃修成正果，更怀有了身孕。为了救回丈夫，二蛇与法海展开了搏斗……
商业钜子乔纳斯原本与妻子过著富有、安逸的生活，孰料被卷进一场恐怖份子的杀戮行动中。痛失爱妻、身心受创的乔纳斯生活从此脱轨，并深陷于悲伤中，且日渐把内心的悲痛转化成无法遏止的愤怒。为了报妻子惨死的仇恨，他开出二百万的高价，雇用了以代号“老鹰“为首的魔鬼佣兵团来追踪凶手的下落，这笔交易唯一的条件是他要与魔鬼佣兵们一起执行任务。
消失三年的“鬼手”及其盗墓团伙重现江城，再次堪舆点穴下墓摸金。怎料，四名盗墓贼在开棺之时遭遇惊魂邪煞，逃离墓葬之后又接连惨死家中。古墓“尸毒”和命宫印堂之上的分魂针孔，成为留给警察沈春合仅有的查案线索。看似普通的盗墓案，瞬间扑朔迷离，疑点重重。四人是盗墓太多自食报应丧命，还是分魂针所指的换命转病，遭人蓄意谋杀？盗墓掌眼“鬼手”的神秘身份，更是牵出陈年谋杀警察旧案。沈春合联手法医韩冰，解刨验尸身、下墓取尸毒、棺材店中破邪术、纸扎店里缉真凶。
